Uno spunto di riflessione Scientifica
Quello che vi presento oggi è un post un pò tecnico ma che suggerisco di provare a leggere comunque perchè credo possa aiutare a comprendere un pò meglio le tenebre nelle quali la ricerca medico-Industriale si è oramai infilata in questi ultimi 40 anni.
Il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL-R) presente sulla superficie delle cellule lega specificamente l'apolipoproteina B-100 (Apo B-100), che è il principale componente proteico presente sulla superficie delle LDL.
Quando il recettore lega le LDL, il complesso viene internalizzato nella cellula epatica in forma di vescicola si fonde con i lisosomi, e a quel punto il colesterolo LDL viene degradato, mentre il recettore ritorna sulla superficie cellulare.
Se al complesso recettore-LDL si aggiunge la proteina PCSK9 il recettore viene degradato insieme al colesterolo, un evento che diminuisce il numero dei recettori esposti sulla membrana della cellula epatica e di conseguenza più colesterolo rimarrà nel flusso ematico,
in buona sostanza la sovraregolazione delle proteine PCSK9 epatiche, porta ad una maggiore degradazione dei recettori del colesterolo e ad una diminuzione dell’ingresso del colesterolo all’interno delle cellule lasciandolo maggiormente nel sangue.
L'inibizione del PCSK9 tramite un particolare farmaco previene la degradazione del recettore e promuove la rimozione del colesterolo LDL dal circolo.
il farmaco, messo in commercio, senza citarne il nome, e’ un siRNA, ovvero uno small interfering RNA, una classe di molecole di RNA a doppio filamento, lunghe tra i 19 e i 21 nucleotidi.
Sono RNA coinvolti nei percorsi di interferenza che degradano l'mRNA della protiena PCSK9 appena trascritto, in modo tale da non far avvenire la traduzione .
Questo farmaco anti ipercolesterolemia a siRNA viene coniugato ad una specifica molecola (GalNAC) che permette l'assorbimento selettivo nei soli epatociti. In queste cellule, il siRNA si lega alla proteina RISC (RNA-induced silencing complex), ,che consente la degradazione del mRNA responsabile per la produzione della proteina PCSK9.
Dunque senza la proteina PCSK9 si otterrà un maggior numero di recettori per il colesterolo (LDLr) potenziando l'assorbimento di colesterolo da parte degli epatociti (la riduzione media che si registra con tale farmaco è del 50%)
I risultati sull'efficacia del farmco inclisiran si basano principalmente su tre studi clinici di fase III della durata di 18 mesi: ORION-9 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913805),
ORION-10 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa19123879, e ORION-11 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa19123879
Sono 3 studi clinici multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo.
Circa 3'600 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento con placebo o inclisiran. Il Farmaco è stato approvato a Dicembre 2020 dasll’EMA.
Pericolosità di vettori a RNA:
Le nostre cellule potrebbero però interpretare una molecola di RNA a doppio filamento come un composto di origine virale, avviando una risposta immunitaria.
inoltre, dal momento che i microRNA (molecole prodotte dalla cellula per regolare l'espressione genica) sono estremamente simili come struttura agli stessi siRNA sono possibili indesiderate interferenze anche nell’espressione genica, una possibile condizione avversa che la ricerca sta cercando di ovviare costruendo degli siRNA identici a quelli dei microRNA. La costruzione di siRNA ottimizzati per ottenere la massima specificità viene comunemente svolta con il supporto di algoritmi in grado di selezionarne la composizione migliore.
Ma quale altra condizione biologica può regolare la proteina PCSK9 ?
L'espressione genica della proteina PCSK9 genica e proteica ha dimostrato di essere regolato dall'attività del metabolismo energetico. Nello stato di digiuno, infatti la proteine PCSK9 risulta ridotta e poco attivi i fattori di trascrizione nucleari SRBP
Mentre in condizioni di alte concentrazioni di glucosio la PCSK9 risulta maggiormente espressa. Si associa inoltre ad insulina resistenza.
Per contro, gli acidi grassi polinsaturi nella dieta hanno dimostrato di ridurre nel plasma le concentrazioni di PCSK9 attraverso la diminuzione dell'espressione del relativo mRNA.
È possibile che qui entri in gioco il glucagone poiché negli esperimenti sui ratti ha ridotto del 50% il livello di mRNA della PCSK9. Inoltre, il glucagone ha ridotto il livello dei fattori di trascrizioni SREBP-1c e SREBP-2 dal 20 al 50%, il che dimostra in modo suffragato che l’aspetto di riduzione delle calorie disponibili, e relativa glicemia comporta uno stato di emergenza nutrizionale e conseguente sottoespressione della PCSK9
In alcuni studi la restrizione calorica (e conseguente diminuzione della glicemia) comporta l'incremento dei recettori LDL sulla superficie degli epatociti grazie alla riduzione dell’espressione della PCSK9 dell’80% (Miao J, Manthena PW, Haas MA, Ling AV, Shin DJ, et al. Ruolo dell'insulina nella regolazione della proproteina convertasi subtilisina/Kexina tipo 9. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35 :1589–1596. doi: 10.1161/ATVBAHA.115.3056889)
In altri lavori si è osservato che nello stadio iniziale del diabete e della sindrome metabolica è spesso caratterizzata da alti livelli di VLDL,LDL e bassi livelli di HDL
Allo stesso modo, esperimenti su topi obesi in fase di iperinsulinemia hanno rivelato una diminuzione del livello di mRNA di PCSK9 del 60%, e conseguente aumento del livello del numero di recettori LDL. Si è scoperto che l'insulina stimola il complesso mTORC1, che mediante l'attivazione di PKC inibisce l'attività di alcuni fattori di trascrizione (HNF4α e HNF1α ) e conseguentemente anche la trascrizione di PCSK9
QUALE CONCLUSIONI POSSIAMO TRARRE DA QUESTO ARTICOLO ?
che basterebbe disporsi in moderata restrizione calorica per ridurre non solo la genesi di colesterolo epatico ma la sintesi stessa della proteina PCSK9, realizzando di fatto un minore quantità di colesterolo dalla “centralina” principale (il fegato) ed una maggiore capacità di veicolare all’interno delle nostre cellule (l’UP-take ) senza dover far ricorso all'ennesimo, quanto discutibile, composti di laboratorio.
Purtroppo nulla di nuovo sotto il sole, meglio IGNORARE ciò che possiamo osservare sotto i nostri occhi, ovvero le formidabili potenzialità che il nostro sistema biologico ci fornisce per inocularci l’ennesima sostanza dagli effetti similari a quello che la semplice buon senso ci potrebbe far ottenere , ma dalle possibili avversità, una sostanza che non rispettando la nostra fisiologia rischia di forzare delicati meccanismi molto più grandi di noi ( e dell'industria…)
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Buono spunto di SANA Riflessione a tutti ed un
arrivederci al prossimo articolo
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